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Candidosi vulvovaginale ricorrente: ruolo del biofilm e nuovi approcci terapeutici

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Definizione di candidosi vulvovaginale

La candidosi vulvovaginale è una comune infezione fungina causata dalle specie Candida, principalmente Candida albicans.

Principalmente è caratterizzata da segni e sintomi infiammatori a livello della vulva e della mucosa vaginale dovuti alla crescita eccessiva della Candida, che è generalmente presente come commensale vaginale quiescente.

Che cos’è la Candida

Il genere Candida appartiene alla famiglia delle Saccharomycetaceae. Gli organismi si riproducono asessualmente o anamorficamente attraverso i blastoconidi, non producono pigmenti di melanina, hanno morfologie diverse (globose, ovali, cilindriche ed ellittiche) e hanno dimensioni comprese tra 3 e 10 μm.

Nell’uomo, diverse specie di questo genere sono identificate come commensali (sono essere presenti nel corpo umano) del tratto gastrointestinale, del tratto respiratorio superiore, della pelle, della mucosa orale, vulvare e vaginale. Nonostante C. albicans sia il patogeno più comune che causa la candidosi vulvovaginale, l’identificazione di specie diverse da C. albicans Candida, principalmente C. glabrata, come responsabile di questa infezione è in continuo aumento. È difficile determinarne la prevalenza perché la diagnosi e il trattamento sono spesso basati sui sintomi e non vengono confermati mediante esame microscopico o mediante tecniche colturali.

Altre specie di candida che devono essere prese in considerazione sono C. tropicalis, C. parapsilosis, C. kefyr, C. krusei, C. guilliermondii, C. famata e C. lusitaniae. In particolare la produzione di fattori di virulenza da parte di questi ceppi dipende dal sito e dal grado di invasione, nonché dalla natura della risposta dell’ospite. Pertanto, l’identificazione precoce del ceppo coinvolto in questi casi è prerogativa essenziale per una diagnosi rapida.

Quando si sviluppa la candidosi vaginale

Il microbiota vaginale, che è formato principalmente da Lactobacillus spp., costituisce la barriera difensiva più importante contro le infezioni da Candida. L’equilibrio dell’ecosistema vaginale viene mantenuto grazie ad interazioni articolate di diversi meccanismi, che mantengono sano il tratto genitale femminile. Sia le cellule epiteliali della mucosa vaginale che il sistema immunitario sono sotto il controllo degli ormoni sessuali femminili (estradiolo e progesterone).

Sull’epitelio vaginale, gli estrogeni regolano il trofismo, la vascolarizzazione e la vitalità dei tessuti; inoltre, influenzano diverse condizioni come umidità, pH e perdite vaginali, nonché la composizione del microbiota vaginale.

La Candida spp. è un organismo patogeno opportunistico. Sebbene inizialmente si pensasse che il micete partecipasse passivamente al processo di patogenesi e allo sviluppo dell’infezione fungina, recentemente questo concetto è stato modificato, proponendo una partecipazione attiva di questi microrganismi tramite l’azione di fattori di virulenza.

Fattori che determinano lo sviluppo della candidosi vaginale

Nello specifico, i lieviti presenti nella vagina diventano patogeni quando la mucosa ospite lo consente.

In particolare, i fattori legati all’ospite comprendono la gravidanza, lo squilibrio ormonale, il diabete mal trattato, l’immunosoppressione (sia attraverso farmaci immunosoppressori sia dovuta all’infezione con il virus dell’immunodeficienza umana), l’uso di antibiotici ad ampio spettro e i glucocorticoidi, le predisposizioni genetiche.

Inoltre, altri fattori meno riconosciuti o più discutibili sono la somministrazione di contraccettivi orali (specialmente quando la dose di estrogeni è alta), la terapia con estrogeni, l’uso di dispositivi intrauterini, spermicidi e alcune routine relative all’igiene e alla pratica sessuale. In generale, la caratteristica clinica più comune correlata all’infiammazione vaginale è il prurito, seguito da bruciore.

I fattori che contribuiscono alla patogenesi di C. albicans includono la morfogenesi (transizione tra cellule di lievito unicellulari a forme di crescita filamentose), secrezione di enzimi come aspartil proteasi (SAP) e fosfolipasi e di biomolecole di riconoscimento dell’ospite (adesine), che portano al processo di formazione del biofilm. Allo stesso modo, il cambiamento fenotipico è accompagnato da alterazioni nell’espressione dell’antigene, nella morfologia coloniale e nell’affinità di C. albicans ai tessuti.

Candidosi vulvovaginale ricorrente: di cosa si tratta

La candidosi vulvovaginale ricorrente è caratterizzata da quattro o più episodi di infezione sintomatica nello stesso anno che influiscono notevolmente sulla qualità della vita nelle donne.

L’Autore Djohan et al. (2019) hanno riportato una prevalenza di candidosi vulvovaginale ricorrente nel 23,5% delle donne in età riproduttiva e hanno identificato cinque specie di Candida in un gruppo di 94 pazienti con candidosi vulvovaginale ricorrente: C. albicans (59,6%), C. glabrata (19,1%), C. tropicalis (16%), C. krusei (4,2%) e C. inconspicua (1,1%).

Sistema immunitario e candidosi vaginale

Il ruolo dell’immunità della mucosa vulvovaginale mediata dalle cellule epiteliali è cruciale nel contesto della protezione contro le infezioni vaginali da Candida. L’immunità innata è fondamentale per mantenere la sorveglianza immunologica contro i microrganismi, sostenere i principi di base del commensalismo e garantire la protezione contro l’invasione.

Questi includono cellule polimorfonucleate neutrofili (PMN), macrofagi, cellule dendritiche, cellule natural killer (NK), linfociti T e linfociti innati, che contribuiscono attivamente alla risposta antifungina localizzata. La maggior parte di queste cellule risiede nelle mucose del tratto gastro-intestinale, sebbene vengano reclutate molecole aggiuntive in risposta all’infezione.

Oltre al fattore di crescita trasformante (TGF) coinvolto nell’immunoregolazione, le cellule epiteliali esprimono recettori dell’immunità innata, come i recettori di riconoscimento dei pattern (PRR) e un ampio spettro di peptidi antimicrobici tra cui allarmine, chemochine e citochine [come IL-1, IL-6, IL-8 e fattore di necrosi tumorale (TNF)]. Tutti questi fattori avviano la prima fase della risposta e contribuiscono al reclutamento di altre popolazioni cellulari.

Le cellule epiteliali riescono a distinguere tra le forme saprofitiche e quelle ifali di C. albicans, portando all’attivazione della risposta infiammatoria se necessario.

In definitiva, la transizione da lievito a ifa e la produzione di fattori di virulenza provocano l’interruzione epiteliale e ciò fa sì che si attivi il reclutamento di PMN, che, a sua volta, esacerba l’infiammazione.

Cascata infiammatoria nella risposta alla Candida spp.

Precedenti studi hanno identificato le allarmine, S100A8 e S100A9, come mediatori chemiotattici chiave della risposta acuta del PMN verso l’infezione da Candida. Secondo Jaeger et al. (2013), le cellule epiteliali esprimono PRR, che sono in grado di rilevare la presenza di microrganismi e inviare segnali di attivazione per indurre la secrezione di mediatori immunitari. Ci sono 3 famiglie PRR coinvolte nel riconoscimento dei pattern molecolari associati ai patogeni della Candida (PAMP). I diversi PAMP di Candida spp. riconosciuti da questi PRR sono ben caratterizzati.

I recettori Toll-like (TLR) 2, TLR4, TLR7 e TLR9 riconoscono fosfolipomannani, strutture ricche di O -mannoside, Candida-RNA e Candida-DNA, rispettivamente. I recettori NOD-like (NLR) si trovano nel citosol delle cellule.

NLRP3 costituisce una parte dell’inflammasoma, che è un complesso multiproteico citoplasmatico con attività enzimatica. Altri recettori, come il recettore del mannosio, la dectina-2, il DC-SIGN e il mincle riconoscono altre strutture glucidiche, come il mannosio e il fucosio, situate nella parete cellulare della Candida. Come descritto da Yu e Gaffen (2008), le cellule Th17 all’interno della popolazione di linfociti T CD4 + secernono IL-17A, IL-17F, IL-22 e IL-263, ma differiscono nella loro produzione di citochine come IL-1, IL-6 e TGF3. IL-23 è un requisito assoluto per l’espansione, il mantenimento e le funzioni effettrici di questa popolazione cellulare. Le cellule NKT, i linfociti T e le cellule linfoidi innate del gruppo 3 (ILC3) producono abbondante IL-17 e svolgono un ruolo importante nella difesa della mucosa.

Reazione di Candida spp.

La Candida spp. ha la capacità di formare un biofilm sulla mucosa vaginale e riesce pertanto ad eludere con successo i meccanismi di difesa dell’ospite. Presenta inoltre un’elevata resistenza ai farmaci antifungini che è responsabile della perpetuazione e della ricomparsa di questo tipo di infezione in brevi archi di tempo.

La formazione del biofilm nella candidosi vulvovaginale ricorrente è solitamente correlata al sistema immunitario dell’ospite. È noto che l’attivazione del complemento diminuisce nel biofilm e si altera il processo di fagocitosi a causa della matrice extracellulare circostante composta da sostanze polimeriche.

Inoltre le cellule funginee che rimangono latenti all’interno del biofilm sfuggono all’eliminazione da parte dei macrofagi. Pertanto, la comprensione del contributo di questi biofilm nel carico fungino e nella definizione delle strategie successive che influenzano e modulano la risposta immunopatogena locale è fondamentale per lo sviluppo di modalità terapeutiche efficienti.

Sintomatologia della candidosi

Generalmente, i sintomi della candidosi sono comuni e comprendono: una secrezione vaginale bianca spessa accompagnata da prurito vulvovaginale spesso moderato ma talvolta grave e continuo.

Il prurito, il bruciore, o l’irritazione vaginale vulvare possono peggiorare durante i rapporti sessuali tant’è che molte donne lamentano dispareunia (dolore vaginale durante i rapporti sessuali) e vulvodinia. Molte donne lamentano una secrezione vaginale spessa, bianca, che circonda e aderisce alle pareti vaginali.

La sintomatologia aumenta nella settimana che precede le mestruazioni. Sono frequenti eritema, edema ed escoriazioni.

Talvolta però le donne con candidosi vaginale possono presentarsi senza questi sintomi tipici e quindi con una scarsa secrezione biancastra.

A differenza di altre patologie che interessano l’apparato genitale vedi la tricomoniasi, oppure la gonorrea o altre ancora, l’infezione da candida dei partner sessuali è rara.

Le recidive dopo il trattamento possono verificarsi se vi è resistenza agli antimicotici o se una paziente porta una Candida non-albicans spp simile alla Candida glabrata.

Diagnosi di candidosi vaginale

In conclusione la diagnosi micologica richiede una conoscenza completa dei complessi meccanismi alla base dell’interazione tra un fungo e il suo ospite.

L’identificazione rapida e accurata dei lieviti patogeni è un obiettivo importante da raggiungere per la corretta gestione del paziente. Per tale motivo occorre consultare subito un ginecologo ed eventualmente un infettivologo alla comparsa dei sintomi di una candidosi.

L’impiego di moderne metodologie basate su tecniche di ingegneria molecolare, genomica, proteomica e genetica ha facilitato l’identificazione di diversi ceppi di Candida spp. Queste metodologie hanno contribuito a prevenire l’uso irrazionale di antimicotici e a selezionare una terapia empirica appropriata.

Biofilm e candidosi vaginale ricorrente: studi in corso per prevenirne la formazione

Attualmente, gli interventi per prevenire la formazione del biofilm si basano sul tentativo di modulare le sostanze chimiche di superficie in modo da evitarne l’attaccamento oppure il blocco delle molecole coinvolte nella trasduzione del segnale, come c-di-GMP, nella produzione di matrice.

Altre sostanze utilizzate sono proteasi immobilizzate su una superficie in polipropilene, che hanno la capacità di diminuire l’adesione della C. albicans necessaria per la formazione del biofilm. Purtroppo la tossicità di questi enzimi rimane un problema.

Recentemente, è stata dimostrata con successo la capacità dell’alcaloide barberina nell’interrompere la maturazione dei biofilm da Candida come descritto da Xie et al. (2020). Gli autori hanno osservato inoltre alterazioni significative nell’architettura dei biofilm formati sia da C. albicans, che da C. krusei, C. glabrata e C. dubliniensis.

Approcci terapeutici emergenti

Gli approcci terapeutici emergenti si sono concentrati sullo sfruttamento della complessa interazione tra organismi commensali e patogeni nell’ambiente vaginale.

Ciò è implementato principalmente da diete ricche di probiotici oppure da probiotici somministrati per via vaginale. Questo ha dimostrato di ripristinare il microbiota vaginale e diminuire l’incidenza della candidosi vulvovaginale occasionale e di quella ricorrente. Gli studi di Miyazima et al. (2017) forniscono supporto a queste affermazioni.

Inoltre, le combinazioni di prebiotici e probiotici, chiamati anche simbiotici, non solo hanno applicazioni terapeutiche nelle infezioni del tratto intestinale ma anche per l’area urogenitale. Offrono risultati promettenti, poiché sono correlati alla stimolazione dell’immunità dell’ospite e la loro presenza è nota per diminuire la prevalenza di Candida spp.

Sono stati sviluppati nuovi composti per il trattamento del biofilm associato all’infezione da Candida spp. Alcuni di questi sono presenti in natura, mentre altri sono stati sviluppati in laboratorio.

Infine, nuovi antimicotici come acridone o tecniche basate sulla nanotecnologia, come l’incapsulamento dell’acido citrico in idrossidi doppi a strati di Mg-Al, hanno mostrato tendenze ottimistiche.

Estratti vegetali e oli essenziali derivati dalle foglie di piante di origine brasiliana descritte da Costa et al. (2017), come Hymenaea courbaril var. courbaril, Myroxylon peruiferum e Vismia guianensis, hanno mostrato un importante potenziale terapeutico in questo senso. I derivati dei flavonoidi, come gli isoflavoni metilati (cioè la formononetina 7- O -apiosil glucoside), o il polifenolo, licochalcone-A, che si trova nelle radici di Glycyrrhiza spp. o il miele si sono dimostrati utili.

Conclusioni

In conclusione l’identificazione rapida e accurata dei lieviti patogeni è un obiettivo importante da raggiungere e grazia all’impiego di moderne metodologie basate su tecniche di ingegneria molecolare, genomica, proteomica e genetica è possibile.

La formazione del biofilm è responsabile, come già detto della comparsa di recidive perché provoca resistenza agli antimicotici. Tutto ciò conferisce vari vantaggi al microrganismo, come la colonizzazione dei tessuti ospiti, l’espressione di caratteristiche virulente, la cooperazione metabolica, la cattura efficiente dei nutrienti, la comunicazione cellula-cellula e lo scambio di materiale genetico, che forniscono un notevole vantaggio ecologico, poiché protegge contro gli antimicotici. Pertanto, i geni coinvolti nella formazione e nello sviluppo del biofilm, nonché i sistemi di rilevamento del quorum, sono considerati nuovi bersagli nello sviluppo di inibitori specifici come alternativa ai trattamenti attualmente disponibili.

La capacità dei lieviti del genere Candida di generare un biofilm è multifattoriale e generalmente dipende dal sito di infezione, dalle specie e dal ceppo coinvolti e dal microambiente in cui si sviluppa. L’attributo di virulenza non è esclusivo di una particolare specie di Candida, quindi nuovi ceppi con una maggiore capacità patogena possono emergere in qualsiasi momento.

Per ottenere una valutazione completa e dettagliata delle interazioni ospite-patogeno è necessario studiare simultaneamente sia i fattori patogeni che le caratteristiche immunologiche dell’ospite. Pertanto, il nuovo approccio terapeutico alla candidosi vulvovaginale occasionale e ricorrente mira non solo a controllare la carica fungina, ma anche a sviluppare strategie mirate per modulare la risposta immunopatogena locale.

Bibliografia