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Endometriosi: che cos’è, a che punto è la ricerca e nuovi target terapeutici

17 Dicembre 2020

Parla con lo specialista

Cos’è la Endometriosi

L’endometriosi è una malattia ginecologica. È caratterizzata dalla presenza di tessuto endometriale al di fuori della cavità uterina, per esempio sulle ovaie o su altre strutture pelviche e addominali.

È una malattia debilitante che colpisce fino al 10% delle donne in età riproduttiva.

Circa il 30%-50% delle donne lamenta dolore intenso e / o infertilità. Oggi sono più di 176 milioni le donne nel mondo che soffrono di sintomi di endometriosi. Tali sintomi influiscono notevolmente sul loro benessere fisico, mentale e sociale.

Teorie che spiegano l’insorgenza dell’endometriosi

L’endometriosi è una malattia complessa, poligenica, infiammatoria e dipendente dall’azione degli estrogeni. Recenti studi effettuati sull’intero genoma hanno messo in evidenza che esiste una stretta associazione di ben 27 regioni genomiche con l’endometriosi.

In base alla localizzazione delle lesioni endometriosiche, la malattia è classificata in tre diversi tipi:

• Endometriosi ovarica;
• Peritoneale;
• Ad infiltrazione profonda.

Secondo il sistema di punteggio rivisto dell’American Fertility Society, l’entità e la posizione delle lesioni (visualizzate in laparoscopia) classifica la gravità dell’endometriosi in quattro stadi (I-IV), rispettivamente minimo, lieve, moderato e grave.

Lo sviluppo di diversi tipi di endometriosi non può essere spiegato da una singola teoria. A tal proposito ne sono state proposte diverse:

• La teoria della metaplasia celomica, che suggerisce lo sviluppo del tessuto endometriosico mediante metaplasia delle cellule mesoteliali peritoneali (ovvero cellule del peritoneo si sono trasformate in cellule dell’endometrio);
• La teoria Mülleriana, che propone lo sviluppo di lesioni endometriosiche da cellule rimaste dal dotto mulleriano embriologico (ovvero si sono sviluppate cellule dell’endometrio da strutture residue cresciute durante l’embriogenesi);
• La teoria dell’induzione, che suggerisce che le lesioni endometriosiche si sviluppino a seguito di stimoli endogeni o esogeni;
• La teoria delle cellule staminali, che suggerisce il coinvolgimento di cellule staminali/progenitrici endometriali o derivate dal midollo osseo.

L’endometrio eutopico di pazienti con endometriosi, rispetto all’endometrio di donne sane, ha una propensione all’adesione, alla proliferazione, all’angiogenesi e all’invasione, che consentono la sopravvivenza di questo tessuto nelle sedi ectopiche.

La presenza di tessuto endometriale nella cavità pelvica evoca quindi un’ulteriore infiammazione e quindi l’endometriosi è considerata una malattia infiammatoria cronica.

L’infiammazione cronica nell’endometriosi: il ruolo delle prostaglandine PGE2 e PGF2α

L’infiammazione nella cavità pelvica delle pazienti con endometriosi è stata confermata dalla presenza di un numero elevato di linfociti e macrofagi attivati ​​e da alte concentrazioni di diversi fattori pro-infiammatori.

Il fluido peritoneale ha alte concentrazioni di prostaglandine pro-infiammatorie PGE2 e PGF2α, di citochine, e altre molecole che possono reclutare indirettamente o direttamente macrofagi e linfociti T nella cavità peritoneale.

Queste concentrazioni aumentate di prostaglandine PGE2 e PGF2α sono dovute alla maggiore espressione di geni che codificano per prostaglandina PTGS2 sintasi, PGE2 sintasi e PGF2α sintasi (aldo-cheto riduttasi: AKR1C3 e AKR1B1) nel tessuto endometriosico. Poiché i farmaci infiammatori non steroidei (FANS) prendono di mira queste sintasi, ci si potrebbe aspettare che siano utili nel trattamento dell’endometriosi.

Diversi studi supportano il coinvolgimento di PGE2 nella fisiopatologia dell’endometriosi. La PGE2 stimola l’infiammazione e fa sì che si crei un ambiente molecolare in cui predominano gli estrogeni. Tale ambiente è, inoltre, resistente all’azione del progesterone. Tutto ciò fa sì che aumenti l’invasione dei tessuti da parte delle cellule endometriosiche attraverso una migliore angiogenesi e innervazione.

L’inibizione farmacologica dei recettori EP2 ed EP4 PGE2 riduce la crescita, la sopravvivenza e l’invasione da parte delle lesioni endometriosiche, diminuendo pertanto l’infiammazione e il dolore pelvico.

La comprensione dei ruoli di PGE2 nell’endometriosi suggerisce quindi che i recettori EP2 ed EP4 rappresentano nuovi bersagli per terapie non steroidee per l’endometriosi. Recentemente, un derivato dell’acido benzimidazolecarbossilico (BAY1316957) è stato segnalato come un potente e selettivo antagonista del recettore EP4 con attività promettente in vivo.

L’azione disregolata del progesterone nell’endometriosi

Gli estrogeni stimolano la proliferazione del tessuto endometriale ed endometriosico; tuttavia, nell’endometriosi, il progesterone non riesce a contrastare efficacemente questi effetti estrogenici e quindi l’endometriosi è anche considerata una malattia dell’azione disregolata del progesterone o della resistenza al progesterone.

Il progesterone agisce attraverso l’attivazione dei recettori nucleari del progesterone A e B (PR-A, PR-B), che sono codificati dal gene PGR.

Nei topi PR knock-out (PRKO) che sono quindi privi di entrambi i recettori, si è visto che il tessuto uterino ectopico era resistente al progesterone e presentava una maggiore predisposizione alla proliferazione dipendente dagli estrogeni.

La resistenza al progesterone è spesso spiegata dai livelli alterati di PR-A e PR-B e dalla variante di giunzione PR-C. I livelli alterati di PR-A e PR-B possono derivare da ipermetilazione di PRB o regolazione postranscriptional da microRNA.

I dati attuali sui livelli di mRNA di PR-A e PR-B nel tessuto ectopico suggeriscono un mutato rapporto PR-A / PR-B a favore di PR-A tra diversi sottotipi di endometriosi.

Mancanza di risposta al progesterone

Una mancanza di risposta al progesterone può anche essere spiegata da alterazioni nel metabolismo del progesterone a livello del pre-recettore.

Gli Autori Huhtinen et al. hanno osservato livelli mediani più elevati di progesterone nel tessuto ectopico ovarico (24,7 volte) ed extra-ovarico (4,3 volte) rispetto al tessuto eutopico delle pazienti nella fase proliferativa.

Nella fase secretoria invece, c’erano livelli mediani di progesterone più bassi nel siero delle pazienti (2 volte) rispetto al siero di donne sane e così anche nell’endometrio eutopico delle pazienti (1,9 volte) ed endometrio ectopico (endometriosi ovarica, 1,9 volte; ed endometriosi ovarica extra, 4,5 volte) rispetto all’endometrio eutopico ottenuto da donne sane.

Questi dati implicano che nelle pazienti con endometriosi la biosintesi e/o il metabolismo del progesterone è disregolato. Si ipotizza quindi che  vi sia una maggiore sintesi di progesterone o una diminuzione del suo metabolismo durante la fase proliferativa dell’endometrio, mentre nella fase secretoria la biosintesi del progesterone nei corpi lutei è probabilmente ridotta mentre il metabolismo locale del progesterone è migliorato.

Terapia dell’endometriosi: necessità di nuove opzioni

La prima cosa da fare prima di iniziare una terapia è rivolgersi ad un ginecologo.

Le attuali strategie per il trattamento dell’endometriosi includono:

• Terapie farmacologiche che sopprimono il dolore, la funzione ovarica e l’azione degli estrogeni;
• La rimozione chirurgica delle lesioni endometriosiche mediante laparoscopia a cui si ricorre nel caso in cui la terapia farmacologica non sia possibile o non efficace.

Il tasso di recidiva dell’endometriosi è elevato, le stime mostrano che il 21,5% delle pazienti manifesta recidiva entro 2 anni dall’intervento e il 40-50% delle pazienti presenta recidiva entro 5 anni dall’intervento. Le pazienti con endometriosi quindi spesso subiscono diversi interventi chirurgici e/o sono trattate farmacologicamente per decenni durante i loro anni riproduttivi.

Le terapie disponibili includono contraccettivi orali (off label) e progestinici come trattamento farmacologico di prima linea e agonisti/antagonisti del GnRH come trattamento di seconda linea.

Quest’ultima opzione porta all’ipoestrogenismo ed è associata a gravi effetti collaterali tra cui la menopausa indotta da farmaci e l’osteoporosi. È importante sottolineare che tutte queste terapie precludono la fertilità.

Il dolore persistente (diverso dalla vulvodinia), un sintomo tipico e debilitante dell’endometriosi, è più comunemente alleviato con i FANS che mostrano un’efficacia variabile e hanno anche gravi effetti collaterali se usati per un tempo prolungato.

Il “Global Consortium of Investigators in Endometriosis” ha spiegato: “Ciò che le donne con endometriosi vogliono è una terapia che possa:

1. Ridurre i sintomi dolorosi associati alla malattia;
2. Preservare la loro capacità di rimanere incinta mentre assumono farmaci;
3. Non avere o comunque limitare gli effetti collaterali.

Alcuni di questi farmaci potrebbero essere adoperati per l’ovaio policistico.

Nuovi trattamenti non ormonali

Esiste, quindi, la necessità di nuovi trattamenti non ormonali per l’endometriosi”.

Contrariamente agli attuali farmaci che sopprimono la formazione di estrogeni ovarici (agonisti/antagonisti del recettore del GnRH) e l’azione pro-proliferativa e pro-infiammatoria degli estrogeni o quelli che simulano l’azione protettiva del progesterone (progestinici), le nuove opzioni di trattamento dovrebbero mirare preferenzialmente ad altri processi fisiopatologici che sono implicati nella malattia prestando particolare attenzione alla fertilità.

AKR1C3 è uno di questi target. AKR1C3 ha un ruolo importante nella biosintesi delle prostaglandine, degli androgeni ed estrogeni, del metabolismo del progesterone e svolge anche un ruolo nel metabolismo degli isoprenoidi e retinoidi.

Regola quindi direttamente o indirettamente l’attivazione dei recettori FP, PR, AR, RXR / RAR e PPARγ. Il gene AKR1C3 è espresso in diversi tipi di lesioni endometriosiche, dove AKR1C3 potrebbe essere coinvolto in diversi processi fisiopatologici. Ci si aspetterebbe che inibitori specifici di AKR1C3 abbiano effetti sulla formazione di 9α, 11β-PGF2 e PGF2α e sul metabolismo del progesterone, e quindi sui livelli locali e sistemici di questi autocoidi e ormoni.

D’altra parte, gli inibitori di AKR1C3 potrebbero anche influenzare la produzione di testosterone e indirettamente abbassare i livelli di estradiolo nell’endometrio ectopico ed eutopico. Inibitori specifici di AKR1C3 potrebbero anche avere alcuni effetti locali e sistemici sulle concentrazioni di acido 9-cis-retinoico. Infine, gli inibitori di AKR1C3 potrebbero anche influenzare le concentrazioni di neurosteroidi.

Da vari studi emerge pertanto che i farmaci che agiscono su AKR1C3 influenzino la produzione locale di estradiolo senza interferire con la produzione ovarica e i livelli sistemici di estrogeni. Tutto ciò fa sì che aumentino i livelli di progesterone locale e diminuisca l’infiammazione. Sono in corso ulteriori studi.

Altri farmaci in fase di studio per il trattamento dell’endometriosi

La maggior parte dei composti attualmente in fase di sperimentazione clinica per il trattamento dell’endometriosi da parte dei farmaci colpisce la produzione di estrogeni ovarici influenzando l’asse ipotalamo/ipofisi/gonadi.

Il nuovo antagonista del recettore del GnRH Orilissa® di AbbVie è stato approvato dalla FDA nel 2018. Ci sono anche molti altri antagonisti del recettore del GnRH (TAK-385, Relugolix, Cetrorelix, ASP1707, KLH-2109, ASP-1707, SKI2670) in fase I, II e III di sperimentazione.

Altri composti includono inibitori dell’aromatasi (Letrozolo e BGS649 prodotti da Novartis e MPI-674 prodotti da Meditrina Pharmaceuticals) e modulatori selettivi del recettore del progesterone (SPRM) (Asoprisnil prodotto da Abbot, Proellex prodotto da Repros Therapeutics Inc. e Villaprisan prodotto da Bayer).

La sperimentazione di farmaci che agiscano su agenti non ormonali sono invece ancora scarsi e prendono di mira il recettore 1 affine delle chemochine (CCR1), il fattore di crescita nervoso (NGF), la chinasi C-Jun-N-terminale (JNK), la sintasi microsomiale PGE2 (m-PGES-1), il recettore dell’interleuchina 1 chinasi 4 associata (IRAK-4), recettore della prolattina (PRLR) e recettore purinergico P2X ligando canale ionico 3 (P2X3) e AKR1C3.

Sebbene alcuni di questi studi siano stati conclusi, la maggior parte dei risultati oggi non è ancora disponibile al pubblico.

Bibliografia

• Tea Lanišnik Rižnera, et al., “Aldo-keto reductase 1C3—Assessment as a new target for the treatment of endometriosis”; Pharmacological Research, Volume 152, 2020;
• Peter A. W. Rogers, et al., Research Priorities for Endometriosis, Recommendations From a Global Consortium of Investigators in Endometriosis, Reprod Sco, 2017;
• Yadav Sapkota et al., Nat Commun. Meta-analysis identifies five novel loci associated with endometriosis highlighting key genes involved in hormone metabolism, 2017;
• Fiona L.Cousins et al., Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology; Volume 50, July 2018,
• Joe A. Arosh,et al., Molecular and preclinical basis to inhibit PGE2 receptors EP2 and EP4 as a novel nonsteroidal therapy for endometriosis, Sci U S A. 2015;
• Julie Brown, et al., Progestagens and anti‐progestagens for pain associated with endometriosis, Cochrane Database Syst Rev. 2012;
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• F Khanim et al., Selective AKR1C3 inhibitors do not recapitulate the anti-leukaemic activities of the pan-AKR1C inhibitor medroxyprogesterone acetate, Br J Cancer, 2014.