Home / Blog / Farmaci - Terapie - effetti collaterali / Farmaci antidolorifici: differenza tra Paracetamolo e FANS

Farmaci antidolorifici: differenza tra Paracetamolo e FANS

30 Ottobre 2024

Quando si prova dolore, scegliere il farmaco giusto può fare una grande differenza. Tra gli antidolorifici più comuni ci sono il paracetamolo o i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come l’ibuprofene, ma quali sono le differenze? Come funzionano e che tipi di dolore curano?
Cerchiamo prima di capire cosa è il dolore per approfondire la tematica sui farmaci antidolorifici.

Come si percepisce il dolore

Il dolore è un’esperienza spiacevole ma utile in quanto ci consente di percepire la presenza di alterazioni a carico dei nostri organi o tessuti. Pensiamo ad esempio al dolore durante un infarto: è il campanello di allarme che può salvarci la vita.

In generale il dolore può diventare eccessivamente disturbante quando è il sintomo di una malattia cronica come un tumore o il dolore neuropatico, la vulvodinia ecc. o il dolore per malattie degenerative (dolore cronico alle articolazioni, ai piedi, alle mani ecc.). 

Il dolore è una sensibilità complessa, esso viene avvertito tramite le vie periferiche afferenti che trasmettono i segnali dolorosi al cervello, qui con il coinvolgimento di diverse strutture corticali e sottocorticali si ha la rielaborazione della percezione del dolore che in qualche modo varia da individuo a individuo ma che è descritta da tutti come una sensazione sgradevole di variabile intensità.

Un danno ai tessuti dovuto a malattia, trauma o intervento chirurgico provoca il rilascio di mediatori infiammatori locali come bradichinina, sostanza P, prostaglandine, potassio, istamina e serotonina. Questi mediatori possono causare iperalgesia primaria (aumentata sensibilità al dolore) o allodinia (percezione errata di dolore con stimoli non nocivi).

Contestualmente, viene rilasciata anche una sostanza chiamata N-metil-D-aspartato (NMDA), che accresce l’eccitabilità dei neuroni nel sistema nervoso centrale (midollo spinale e cervello), intensificando la percezione del dolore (iperalgesia secondaria).

Sebbene questi stimoli siano protettivi contro il danno che li ha indotti e contro ulteriori danni, in alcuni casi, specialmente dopo aver riconosciuto il danno stesso, devono essere attenuati o eliminati.

Il dolore cronico è una delle cause più comuni per cui i pazienti cercano assistenza medica. La gestione del dolore cronico spesso richiede un approccio multifattoriale; oltre alle terapie con farmaci antidolorifici, molti pazienti necessitano di trattamenti non farmacologici come ad esempio l’attività fisica per il dolore alla schiena.

Poiché la scelta della terapia ottimale, sia essa farmacologica (uso dei farmaci per il dolore) o non farmacologica, dipende dal tipo di dolore e dalle condizioni psicofisiche del paziente, noi di Doctorium consigliamo di consultare uno specialista in terapia del dolore per valutare tutte le possibili alternative prima di assumere un farmaco.

Farmaci antidolorifici (farmaci per il dolore)

Fortunatamente, ci sono diversi tipi di farmaci antidolorifici (farmaci per il dolore) che possiamo suddividere in varie categorie: FANS, Paracetamolo (come la nota Tachipirina), glucocorticoidi (ad esempio, il cortisone), anestetici, oppioidi e alcuni farmaci usati per altri scopi come alcuni antidepressivi o antiepilettici.

Questi farmaci alleviano il dolore:

• Modificando la percezione del dolore nel sistema nervoso centrale (come fanno gli oppioidi e il paracetamolo);
• Inibendo la produzione locale di mediatori del dolore (come i FANS);
• Interrompendo gli impulsi neurali nel midollo spinale (come gli anestetici locali).

In questo articolo, ci concentreremo sul Paracetamolo e sui FANS, analizzandone le differenze, mentre tratteremo gli altri farmaci in un altro articolo.

Approccio all’uso dei farmaci non steroidei

Si tende a pensare che farmaci non oppioidi, come il Paracetamolo o un FANS (ad esempio, ibuprofene), siano sicuri e possano essere assunti senza limiti poiché venduti senza ricetta. Questo è un errore! Vedremo che ci sono molti effetti collaterali e che bisogna prestare molta attenzione.

È importante adottare un approccio graduale all’uso di antidolorifici non steroidei, iniziando con i farmaci più leggeri o con il dosaggio minimo efficace, aumentando poi gradualmente il dosaggio o passando o affiancando altri farmaci, se necessario.

Per i pazienti senza controindicazioni, si può iniziare adeguatamente con farmaci antidolorifici come paracetamolo o farmaci antinfiammatori non steroidei prima di utilizzare “farmaci più potenti”.

Paracetamolo: uno dei farmaci antidolorifici più usati

Dal suo “debutto clinico” nel 1955, il paracetamolo (Ν-acetil-para-amino-fenolo APAP) è divenuto ampiamente riconosciuto come uno degli analgesici-antipiretici più impiegati. Questo principio attivo si trova in centinaia di medicinali, sia da banco che su prescrizione medica, utilizzati globalmente, primo fra tutti la tachipirina.

La dose terapeutica varia da 10-15 mg/kg per i bambini a 325-1000 mg per gli adulti, somministrate ogni quattro-sei ore, con un limite giornaliero massimo consigliato di 80 mg/kg nei bimbi o 4 g negli adulti.

Il paracetamolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale (duodeno), e, pertanto, l’alimentazione può ritardare questo processo.

Efficace contro vari dolori acuti e con pochi effetti collaterali se assunto nelle dosi raccomandate per periodi brevi, il paracetamolo risulta utile anche per alleviare il dolore postoperatorio lieve o quello derivante da piccole procedure mediche, specialmente se combinato con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Questa combinazione è spesso alla base di protocolli multimodali di algesia.

Meccanismo d’azione del Paracetamolo

Diversamente dai FANS, il paracetamolo, usato come uno dei principali farmaci antidolorifici, ha una bassa affinità per le ciclossigenasi 1 e 2 (COX-1 e COX-2), motivo per cui presenta una modesta attività antinfiammatoria ma, come vedremo ha un buon effetto come farmaco per il dolore.

La ciclossigenasi è un enzima con tre isoforme note: COX-1, COX-2 e COX-3 (anche chiamata COX-1b). Le funzioni di questi enzimi includono la conversione di una sostanza, l’acido arachidonico, in prostaglandine, prostacicline e trombossani.

In dettaglio, le prostaglandine svolgono un ruolo nelle risposte infiammatorie e sono quindi collegate al dolore nell’aumento della temperatura corporea (febbre).

Il paracetamolo esercita il suo debole effetto antinfiammatorio attraverso una limitata inibizione della COX-1 – responsabile della sintesi delle prostaglandine — ma sembra avere come bersaglio principale la COX-3 localizzata nel cervello.

L’inibizione di questa isoforma potrebbe spiegare parte degli effetti analgesici e antipiretici centrali del paracetamolo. Agendo a livello centrale, impedisce la produzione delle prostaglandine E (PGE) associate alla febbre e al dolore.

Approfondimento sul meccanismo di azione del Paracetamolo:

L’effetto analgesico del paracetamolo è dovuto principalmente al suo metabolita attivo N-arachidonoil-amminofenolo (AM404), che agisce come inibitore endogeno della ricaptazione dei cannabinoidi.

Questo metabolita impedisce il trasporto degli endocannabinoidi dallo spazio sinaptico, similmente a come gli antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) prevengono la ricaptazione della serotonina.

In sostanza, AM404 prolunga l’efficacia delle molecole rilasciate dal nostro organismo per alleviare il dolore ritardandone il riassorbimento. Normalmente, queste molecole, una volta liberate, interagiscono con altre cellule e poi vengono rapidamente ricaptate; bloccando questo processo, si estende la loro azione analgesica. Il metabolita AM404 del paracetamolo blocca esattamente questa ricaptazione delle molecole endogene.

Inoltre, AM404 è un debole inibitore delle ciclossigenasi COX-1 e COX-2, riducendo così la sintesi delle prostaglandine. Perciò, l’effetto analgesico del paracetamolo può derivare sia da un’azione diretta sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) sia dall’inibizione della sintesi delle prostaglandine attraverso l’azione sulla COX-3 presente nel SNC.

Epatotossicità del paracetamolo

Anche se il paracetamolo è considerato sicuro quando assunto alle dosi terapeutiche abituali (fino a 4000 mg ogni 24 ore), sin dal 1966 è stato riconosciuto che un sovradosaggio può causare necrosi epatica, sia fatale che non fatale. Ciò è dovuto alla vasta disponibilità del farmaco e alla sua presenza in molti prodotti, portando comunemente le persone a sottovalutare la sua tossicità.

È frequente che i pazienti ingeriscano quantità eccessive di paracetamolo a causa di una scorretta comprensione delle istruzioni di dosaggio o inconsapevolezza della presenza del paracetamolo stesso in diversi farmaci che stanno assumendo. Tali errori sono più prevalenti tra chi ha una bassa scolarità. Non sorprende quindi che il paracetamolo rimanga una delle cause principali di sovradosaggio, insufficienza epatica e morte conseguente a sovradosaggi.

Si sospetta che anche dosi terapeutiche ripetute o leggermente superiori possano risultare epatotossiche in individui predisposti, come coloro che hanno disturbi legati all’abuso di alcol. 

Comunque, la dose tossica varia tra gli individui, ma solitamente non si considera tale una singola dose inferiore a 150 mg/kg nei bambini o tra 7,5 e 10 g negli adulti.

FANS: Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei come antidolorifici

I FANS rappresentano una delle categorie di farmaci più acquistati quotidianamente e adoperati come farmaci antidolorifici (farmaci per il dolore). Un’analisi dei vari data-base (WHO IQVIA) dimostra che in Europa il consumo di questi farmaci è estremamente elevato, con miliardi di dosi vendute annualmente. Negli Stati Uniti, per esempio, l’ibuprofene è tra i farmaci maggiormente prescritti e consumati, con un utilizzo che ammonta a centinaia di milioni di dosi ogni anno.

Sono presenti sul mercato oltre 20 tipi diversi di farmaci antinfiammatori non steroidei, utilizzati globalmente per i loro effetti analgesici, antipiretici e antinfiammatori per molteplici condizioni mediche.

Tra i FANS, l’aspirina, ad esempio, non altera il corso della malattia ma fornisce un sollievo sintomatico.

I FANS si possono classificare in: “a breve durata d’azione” (meno di sei ore, comprendenti ibuprofene, diclofenac, ketoprofene e indometacina) e “a lunga durata d’azione” (più di sei ore, includendo naprossene, celecoxib, meloxicam, nabumetone e piroxicam). Nei pazienti con ipoalbuminemia (derivata, ad esempio, da cirrosi o artrite reumatoide attiva) potrebbe esserci una maggiore concentrazione sierica libera del farmaco.

In alcuni casi, è necessario attendere l’assunzione di diverse dosi di FANS per raggiungere la corretta concentrazione plasmatica e ottenere l’effetto completo.

Le molecole su cui agiscono i FANS: COX-1 e COX-2:

L’effetto principale dei farmaci antinfiammatori non steroidei consiste nell’inibire la ciclossigenasi (CОХ, prostaglandina sintasi), ostacolando quindi la trasformazione finale dell’acido arachidonico in prostaglandine, prostacicline e trombossani (le prostaglandine sono le sostanze che vengono rilasciate in quantità rilevante ovunque sia presente uno stato di infiammazione a carico di un qualunque tessuto del nostro organismo.

Sono state identificate due isoforme correlate dell’enzima CΟΧ: СOХ-1 (prostaglandina-H-sintasi 2 [PGHS-1]) e СΟΧ-2 (PGHS-2).

La СΟХ-1 è presente nella maggior parte dei tessuti in modalità variabile. È considerata un enzima “di servizio”, che regola i processi cellulari normali (come la citoprotezione gastrica, l’omeostasi vascolare, l’aggregazione piastrinica e la funzionalità renale) ed è stimolata da ormoni o fattori di crescita.

La СΟΧ-2 è un enzima altamente regolato, espresso in modo costitutivo nel cervello, nei reni, nelle ossa ma non rilevabile nella maggior parte degli altri tessuti e che svolge un ruolo cruciale nel processo infiammatorio. E’ un’isoforma inducibile infatti la sua espressione cresce notevolmente durante gli stati infiammatori.

Una caratteristica particolare della CОX-2 è che la sua espressione è repressa dai glucocorticoidi, il che può contribuire ai potenti effetti antinfiammatori dei glucocorticoidi stessi.

Un’altra isoforma, inizialmente denominata СΟХ-3 ma in realtà una variante di splicing della CՕX-1, viene indicata anche come СОΧ-1b; il ruolo di questo enzima è ancora poco chiaro e resta controverso, benché sembri essere espresso a livelli elevati nel sistema nervoso centrale e nel cuore ed è il bersaglio di alcuni farmaci per il dolore come il paracetamolo.

Prostaglandine

Le prostaglandine sono implicate nello svolgimento di diverse funzioni fisiologiche, così come sono implicate in processi patologici (infiammazione).

In condizioni fisiologiche, quindi in assenza di stati infiammatori, le prostaglandine svolgono numerose funzioni importanti per l’organismo:

• Sono implicate nella regolazione della vasodilatazione(PGE2 e PGI2) e della vasocostrizione(PGF2α);
• Sono implicate nella regolazione dell’aggregazione piastrinica (PGI2 la inibisce);
• Regolano la broncodilatazione (PGE2) e la broncocostrizione (PGF2α);
• Esercitano un’azione citoprotettiva nei confronti della mucosa gastrointestinale;
• Sono implicate nel mantenimento della funzione renale;
• Nelle donne, stimolano la contrazione uterina (PGE2 e PGF2α) e agiscono sul corpo luteo regolando la produzione di progesterone (PGE2 incrementa la produzione, PGF2α la inibisce).

Come si può notare, le prostaglandine svolgono diverse attività, talvolta opposte fra loro, ma che permettono di mantenere l’omeostasi all’interno dell’organismo.

Meccanismo d’azione dei FANS e dell’Aspirina

I FANS esercitano il loro effetto principale inibendo l’enzima ciclossigenasi, riducendo così la sintesi di molecole infiammatorie responsabili di sintomi come febbre e dolore. La portata dell’inibizione varia tra i diversi tipi di FANS.

I salicilati, come l’aspirina, agiscono come potenti inibitori sia della COX-1 che della COX-2. Tuttavia, gli effetti dell’aspirina su COX-2 differiscono notevolmente da quelli su COX-1.

Sia COX-1 che COX-2 sono incapaci di formare prostaglandine sotto l’influsso dell’aspirina. 

Tuttavia, COX-2 continua a modificare l’acido arachidonico per produrre acido 15(R)-idrossieicosatetraenoico (15R-HETE), il quale potrebbe giocare un ruolo importante come modulatore della proliferazione cellulare. Quest’ultimo effetto sulla proliferazione può avere implicazioni significative, inclusa l’ipotesi dell’uso dell’aspirina nella prevenzione del cancro al colon.

Potenziali Azioni Antinfiammatorie dei FANS

Sebbene l’azione principale dei FANS si esplichi come inibizione delle COX-1 e COX-2, sembra che essi possiedano altri potenziali meccanismi antinfiammatori. Tra questi:

• Interazioni con le membrane cellulari – Alcuni effetti sembrano legati alla capacità fisico-chimica dei FANS di inserirsi nelle membrane cellulari, interrompendo interazioni cruciali per la funzione cellulare stessa;
• Attività sui Neutrofili – I FANS inibiscono l’attività dei neutrofili (tipi di globuli bianchi), interferendo con l’aderenza delle cellule endoteliali-neutrofile che è fondamentale per rispondere all’infiammazione. Inoltre, riducono l’espressione della L-selectina, eliminando così un passaggio chiave nella migrazione dei granulociti verso siti infiammati;
• Attività inibitoria sulla NO Sintasi Inducibile (iNOS) – Studi in vitro hanno dimostrato che i FANS inibiscono la trascrizione della sintetasi inducibile dell’ossido nitrico (iNOS). Questa proteina genera grandi quantità di NO, incrementando l’infiammazione. I FANS riducono l’espressione di iNOS e la successiva produzione di ossido nitrico, attenuando così l’infiammazione e i sintomi dolorosi ad essa associati.

Pertanto, sebbene entrambi i farmaci agiscano come farmaci antidolorifici, è evidente la differenza tra il paracetamolo che agisce a livello centrale sia impedendo il trasporto degli endocannabinoidi dallo spazio sinaptico con aumentata attività sia inibendo la COX-3 e i FANS che agiscono perifericamente inibendo la COX-1 e la COX-2. Ecco perché in caso di dolore infiammatorio quest’ultimi non sono consigliati come farmaci per il dolore di prima scelta.