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Terapia del dolore con oppioidi: la stipsi come effetto collaterale, cause e rimedi

26 Febbraio 2021

Parla con lo specialista

Molto probabilmente gli oppioidi erano già noti agli antichi Sumeri. Il primo riferimento certo al papavero da oppio risale però a Teofrasto, nel III secolo a.C. Successivamente Avicenna nel suo testo “Il canone della medicina” ne vantava le qualità analgesiche.

Furono gli Arabi però a diffonderne l’uso in Oriente come antidiarroico, e Paracelso intorno al 1500 ne rilanciò l’impiego in Europa, dove era stato abbandonato per via degli effetti tossici. Proprio nel nostro articolo vedremo quali sono i loro effetti collaterali e cosa fare per arginarli.

Vedremo inoltre cosa sono nello specifico i farmaci oppioidi e come vengono impiegati nel trattamento del dolore.

Per maggiori informazioni sull’uso degli oppioidi nella terapia del dolore, cosa sono nello specifico i farmaci oppioidi e come vengono impiegati nel trattamento del dolore, gli effetti collaterali e cosa fare per arginarli, puoi chiedere un consulenza a un anestesista online o a un farmacologo online.

Cosa sono i farmaci oppiodi

Innanzitutto bisogna fare un po’ di chiarezza sulla terminologia. “Oppioide” viene spesso usato in modo improprio per indicare gli oppiacei, cioè gli alcaloidi che possono essere ritrovati nell’oppio, una miscela di sostanze ricavata dal lattice del Papaver somniferum, nonché i loro derivati semisintetici.

Ecco una lista di termini correlati:

• Oppio: lattice gommoso ottenuto dall’incisione della capsula del Papaver Somniferum;
• Oppiacei: composti chimici che vengono estratti direttamente dalla materia vegetale. Includono alcaloidi naturali della pianta e composti semi-sintetici come morfina, eroina, codeina ecc.;
• Oppioidi: sostanze con proprietà farmacologiche simili a quella degli oppiacei ma generalmente non formati da materia vegetale in quanto spesso “fatti in laboratorio” o “sintetizzati”;
• Oppioidi endogeni: i ligandi naturali dei recettori per gli oppioidi;
• Narcotici: farmaco che induce il sonno (narcosi), un termine impropriamente associato agli oppioidi.

Gli oppioidi sono quindi composti chimici con effetti farmacologici simili a quelli della morfina o di altre sostanze morfino-simili. Si legano a specifici recettori che si trovano principalmente nel sistema nervoso centrale (SNC) e periferico (SNP) e nel tratto gastrointestinale.

Approfondimento

Fisiologicamente le molecole attive su questi recettori sono le encefaline, le endorfine e le dinorfine, sostanze endogene meglio definite come peptidi oppioidi. Tutti i recettori oppiodi appartengono alla superfamiglia dei recettori accoppiati a proteine G esclusivamente di tipo inibitorio (Gi/Go): questa inibizione si ripercuote sull’adenilato ciclasi e quindi sulla produzione di AMP ciclico, il più importante dei secondi messaggeri.

Si conoscono 3 recettori: μ (μι), k (Kappa) e δ (Delta). Il loro meccanismo è legato alla modificazione dell’elettrofisiologia del potassio e del calcio e più precisamente: recettori μ e δ aumentano la conduttanza al potassio mentre i recettori k riducono la conduttanza al calcio. Si riscontrano soprattutto nella sostanza grigia periacqueduttale e nelle corna posteriori del midollo spinale.

• μ: genera analgesia (a livello sovraspinale), miosi, depressione respiratoria, riduzione motilità gastro-intestinale, euforia;
• k: genera analgesia (a livello spinale), miosi, depressione respiratoria, disforia (a differenza dei recettori μ), riduzione motilità gastrointestinale;
• δ: non genera analgesia, ma diminuisce il transito intestinale e deprime il sistema immunitario.

Gli oppiodi tendono ad inibire la trasmissione neuronale sia a livello pre che post sinaptico.

Come vengono impiegati gli oppioidi

Gli oppioidi non sono i farmaci di prima linea per combattere il dolore. Spesso vengono utilizzate altre molecole come paracetamolo o FANS.

Sono usati come analgesici nel dolore acuto e cronico, quindi nel dolore da cancro, nel dolore cronico non canceroso, nelle cure palliative e nei pazienti in terapia sostitutiva per la dipendenza da oppioidi. Grazie agli studi effettuati nell’ambito della biologia molecolare, della fisiologia della nocicezione e della genetica è stato possibile perfezionare la comprensione delle interazioni tra oppioidi e sistema nervoso centrale e periferico e di precisare l’impatto del polimorfismo genetico. Oggi raramente vengono scoperte o sintetizzate nuove molecole oppioidi.

Sono state sviluppate però nuove vie di somministrazione, come la via transmucosa sublinguale, transdermica passiva e mediante ionoforesi. L’azione comune a tutti gli oppioidi sul sistema nervoso centrale induce un effetto sedativo, di depressione respiratoria, un’azione psicoaffettiva e un’iperalgesia. Gli altri effetti secondari possono essere rappresentati da nausea, vomito, stipsi, ritenzione urinaria, broncocostrizione e riduzione del riflesso della tosse.

Tra gli effetti collaterali degli oppiodi: la stipsi

Se da una parte questi farmaci sono importanti per la gestione del dolore d’altra parte si associano ad una serie di effetti collaterali.

Tra i disturbi dovuti alla terapia con oppioidi, per il legame di questi ai recettori mu- e delta-oppioidi nel tratto gastrointestinale, ritroviamo il gonfiore, la nausea e la costipazione e altri sintomi simili a quelli del colon irritabile. La disfunzione intestinale più comune è la “costipazione indotta da oppioidi”.

Si verifica nel 47-94% dei pazienti che assumono oppioidi per trattare il dolore da cancro e nel 41-57% dei pazienti per il dolore cronico non dovuto al cancro. Studi recenti hanno dimostrato che il 60-90% dei pazienti che assumono oppioidi manifesta sintomi gastrointestinali e diminuzione della qualità della vita.

Uno studio nazionale in Francia ha dimostrato che tra 414 partecipanti con costipazione indotta da oppioidi, solo al 43% era stato prescritto un farmaco per trattare i loro sintomi (più comunemente un lassativo osmotico) e la soddisfazione del trattamento era solo moderata.

Inoltre, il 50-80% delle persone che assumono un lassativo per trattare questo effetto collaterale descrive solo un miglioramento limitato dei sintomi. Da un’indagine multinazionale effettuata in Europa è emerso che il 20% dei pazienti si riteneva insoddisfatto dall’azione dei farmaci impiegati per trattare la stipsi da oppioidi.

Negli ultimi anni sono stati effettuati numerosi studi e sono stati individuati una serie di farmaci che agiscono come antagonisti dei recettori mu-oppioidi periferici (PAMORA). Tutto ciò ha permesso la pubblicazione di linee guida aggiornate.

Tuttavia, persiste ancora oggi una bassa adesione da parte dei medici nella pratica clinica a queste linee guida. Per superare tale difficoltà un gruppo di Esperti ha prodotto un elenco di dieci azioni correttive tra cui cinque “cose ​​da fare” e cinque “cose ​​da non fare” nel rilevamento e nella gestione della costipazione da oppioidi.

“Cose da fare” nella diagnosi e nella gestione della stipsi da oppioidi

1. VALUTARE la funzione intestinale in tutti i pazienti che ricevono un trattamento con oppioidi a lungo termine (> 1 mese).
2. UTILIZZARE strumenti diagnostici validati e riconosciuti per la diagnosi di stipsi da oppioidi (ad esempio, criteri Rome) e la valutazione dei sintomi (ad esempio, Bristol Stool Scale) piuttosto che domande generiche sulla funzione intestinale.
3. DISTINGUERE tra costipazione da oppioidi e costipazione esacerbata da oppioidi (ovvero un tipo di stipsi che il paziente aveva già prima di iniziare la terapia con oppioidi e che è peggiorata assumendo quest’ultimi).
4. PRESCRIVERE  un lassativo per la prevenzione della costipazione da oppioidi o come terapia di prima linea, seguito da un antagonista dei recettori mu-oppioidi periferici come terapia di seconda linea.
5. ASSICURARSI un’adeguata educazione sulla costipazione indotta da oppioidi. I medici di tutte le specialità che trattano i pazienti con oppioidi a lungo termine, gli infermieri, gli operatori sanitari e i pazienti devono essere istruiti sui rischi della costipazione da oppioidi e sulle strategie per la sua prevenzione o trattamento.

“Cose ​​da non fare” nella diagnosi e nella gestione della stipsi da oppioidi

1. NON fare affidamento al diario dei pazienti come unico strumento per la diagnosi o la valutazione.
2. NON sottovalutare la possibilità di sviluppare la costipazione da oppioidi nei pazienti che assumono un oppioide dopo l’intervento o durante la riabilitazione.
3. NON lasciare che i pazienti risolvano da soli il problema.
4. NON limitare gli interventi per la costipazione da oppioidi ai cambiamenti dello stile di vita o alle raccomandazioni dietetiche/idratanti.
5. NON modificare la terapia oppioide esistente come strategia preventiva o terapeutica per la costipazione correndo il rischio di compromettere l’analgesia del paziente.

Prevenzione e trattamento della costipazione indotta da oppioidi

Le strategie di prevenzione dovrebbero essere messe in atto in tutti i pazienti che potrebbero soffrire di costipazione da oppioidi. Il motivo per cui stanno assumendo la terapia oppioide può essere diverso: dolore da cancro (colon, vescica, ossa, mammella ecc.), dolore cronico non canceroso (vulvodinia, dolori neuropatici, mal di schiena cronico ecc.), cure palliative e pazienti in terapia sostitutiva per la dipendenza da oppioidi. È necessario sottolineare che è molto importante tenere in conto anche i pazienti che sono in terapia sostitutiva. Per quest’ultimi infatti la prevenzione della costipazione indotta da oppioidi è spesso trascurata a causa dello stigma sociale o della percezione che prevenire la stitichezza non sia una priorità del trattamento.

I pazienti non dovrebbero essere lasciati soli ad anticipare o addirittura a risolvere il problema.

Uno studio ha dimostrato che i pazienti non soddisfatti della gestione della stitichezza prescritta dal medico hanno fatto ricorso a strategie non ottimali come la riduzione della dose di oppioidi e ciò ha ovviamente comportato il fallimento della terapia antalgica.

È necessario sottolineare che sebbene sia importante, offrire consigli sullo stile di vita (ad esempio, livello di attività, dieta e idratazione) ciò non costituisce una strategia completa per la prevenzione o il trattamento della costipazione da oppioidi. Si raccomanda pertanto anche un trattamento farmacologico.

Trattamento della costipazione da farmaci oppioidi

Il trattamento di prima linea della costipazione da oppioidi è dato dai lassativi standard come agenti osmotici (macrogol) e stimolanti (bisacodle, senna). I lassativi possono essere somministrati fin dall’inizio del trattamento con oppioidi a scopo preventivo oppure si possono prescrivere quando insorgono i sintomi della stitichezza. Da diversi studi è però emerso che molto spesso i pazienti sono poco soddisfatti dalla terapia di prima linea. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che i lassativi non prendono di mira specificamente il meccanismo d’azione che causa la costipazione, cioè i recettori oppioidi espressi nel tratto gastrointestinale.

Le formulazioni orali combinate oppioide-naloxone sono invece un utile strumento per la prevenzione e il trattamento della costipazione da oppioidi, poiché l’ampio metabolismo epatico di primo passaggio del naloxone limita il farmaco attivo al tratto gastrointestinale. Le formulazioni oppioidi contenenti naloxone sono utili nei pazienti naïve agli oppioidi con problemi addominali preesistenti che necessitano di terapia con oppioidi.

PAMORA

I PAMORA ovvero gli antagonisti periferici dei recettori μ per gli oppioidi nel sistema nervoso centrale e nel tratto gastrointestinale sono raccomandati come terapia di seconda linea per via della loro azione periferica limitata e diretta sui recettori oppioidi nel tratto gastrointestinale. Questi agenti sono un’opzione terapeutica interessante per la costipazione da oppioidi poiché prendono di mira la causa dei sintomi della stitichezza (cioè i recettori degli oppioidi).

La naldemedina, il naloxegol e il metilnaltrexone sono tre comuni PAMORA che hanno dimostrato una buona efficacia per la gestione della stitichezza da oppioidi ma continuano a essere sotto utilizzati.

Negli studi di fase III controllati con placebo (COMPOSE-4 e COMPOSE-5), la naldemedina ha migliorato la peristalsi intestinale e ha migliorato la qualità della vita dei pazienti senza influenzare l’analgesia oppioide o produrre sintomi di astinenza da oppioidi. Risultati simili sono stati ottenuti in studi di fase III condotti su pazienti con costipazione da oppioidi che assumevano un oppioide per il dolore cronico non oncologico.

Bisogna prestare molta attenzione all’uso dei PAMORA nei pazienti con cancro addominale o ostruzione intestinale completa o parziale perché potrebbero provocare la comparsa di crampi o coliche.

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