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Vitamina D, allergie e asma: correlazione e focus sui pazienti pediatrici

7 Novembre 2020

Dott. Giuseppe Pingitore

Come si forma la vitamina D e che ruolo ha nell’organismo

Negli ultimi due decenni, l’interesse scientifico per la vitamina D è progressivamente aumentato.

A parte il ben noto ruolo di questa vitamina nel metabolismo osseo e del calcio, recenti osservazioni hanno suggerito il suo possibile ruolo come cardine immunomodulatore anche nelle malattie allergiche, tra cui l’asma, e questo aspetto potrebbe assumere una particolare rilevanza in ambito pediatrico.

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Diversi studi hanno sottolineato che la vitamina D gioca un ruolo importante nella regolazione generale del sistema immunitario, in particolare per quanto riguarda la funzione dei linfociti, la segnalazione e l’attivazione del recettore dell’antigene delle cellule T, la produzione di citochine. Sulla base di queste osservazioni, i livelli di vitamina D sono importanti per l’incidenza, la gravità e il decorso dell’ asma e delle malattie allergiche. Gioca quindi un ruolo importante nella prevenzione.

È anche vero che alcuni studi hanno suggerito che alti livelli sierici di vitamina D possono aumentare il rischio di disturbi allergici. Il colecalciferolo e i suoi metaboliti sono più propriamente ormoni che possono essere sintetizzati dall’organismo. Le radiazioni ultraviolette determinano la conversione fotochimica nella pelle del 7-deidrocolesterolo in colecalciferolo (vitamina D3). Successivamente, nel fegato, enzimi mitocondriali e microsomiali simili al citocromo P450 determinano la sua idrossilazione in posizione 25 per ottenere il 25-idrossi-colecalciferolo (calcidiolo), che solitamente viene denominato e dosato come Vitamina D  in quanto rappresenta la più abbondante forma circolante con una lunga emivita. Approssimativamente l’88% della vitamina D circola legata a specifiche proteine ​​leganti, o legata ad albumine, mentre solo lo 0,03% è libero.

La seconda idrossilazione, necessaria per avere un ormone attivo, si verifica nel rene dove la vitamina D viene convertita nella forma attiva (1–25 idrossivd, calcitriolo).

Fino a poco tempo fa si sosteneva che la conversione della vitamina D nel suo metabolita attivo potesse avvenire esclusivamente nel rene. Le ultime scoperte hanno dimostrato che altre cellule in diversi organi esprimono recettori per la vitamina D. Esempi sono i linfociti T e B, monociti, cellule presentanti l’antigene (APC) compresi i macrofagi e le cellule dendritiche. La vitamina D pertanto esercita i suoi effetti sul sistema immunitario, aumentando soprattutto l’espressione delle catelicidine hCAP18, importante fattore di difesa contro i patogeni delle vie respiratorie.

Le catelicidine prodotte dai neutrofili e dagli epiteli, dopo un segnale mediato dalle citochine infiammatorie, sembrerebbero determinare la chemiotassi delle cellule dell’immunità innata attivando una risposta infiammatoria contro diversi microrganismi. Inoltre, la vitamina D può stimolare la produzione di peptidi cationici, beta-defensina 2 e 4.

Correlazione tra vitamina D e allergie

I presunti effetti antiallergici della vitamina D possono essere in parte riconducibili all’azione sulle cellule dendritiche, favorendo la produzione di IL-10 e riducendo la produzione di IL-12. Un livello sierico di VD ≥ 50 nmol / L è considerato sufficiente, valori <50 nmol / L insufficienti e <40 nmol / L possibilmente a rischio di malattia. Per garantire un adeguato apporto di vitamina D  l’American Academy of Pediatry ha aumentato l’assunzione giornaliera raccomandata per bambini e adolescenti ad una dose di 400 UI fino a 12 mesi di età e 400-600 oltre 12 mesi raccomandando che questa integrazione inizi durante i primi giorni di vita.

Per quanto riguarda le malattie allergiche gli studi disponibili hanno fornito risultati contrastanti. Certamente oltre ai livelli sierici di vitamina D altri fattori come l’ambiente e la genetica possono svolgere un ruolo cruciale nello sviluppo di allergie e asma. A tal proposito un aspetto interessante riguarda la latitudine: le alte latitudini (valutate in considerazione della residenza al momento della nascita e del colloquio), che sono caratterizzate da una minore irradiazione ultravioletta, possono essere associate ad una minore frequenza di allergia, mentre una una maggiore esposizione ai raggi ultravioletti (latitudini inferiori) era associata a una maggiore probabilità di avere una storia di rinite allergica o asma o entrambe le condizioni durante l’infanzia.

Naturalmente, questi rappresentano solo uno studio trasversale e non forniscono una prova diretta che l’esposizione al sole sia correlata ai livelli di vitamina D e all’allergia.

Gli studi effettuati sulla vitamina D in pazienti con malattie immuno-mediate non sono stati completamente esaustivi. Il ruolo della vitamina D nell’omeostasi e nella regolazione del sistema immunitario nelle malattie deve ancora essere esplorato.

Vitamina D e rinite allergica

Ci sono pochi studi relativi alla rinite allergica. Uno studio australiano ha cercato di valutare, parallelamente, la possibile associazione tra irradiazione ultravioletta e vitamina D, in relazione alla rinite allergica, all’asma o ad entrambe le condizioni. Le conclusioni hanno dimostrato che l’associazione inversa tra latitudine e asma non dipende dall’ultravioletto ma è attribuibile ad altri fattori climatici come la temperatura.

Si è visto inoltre che l’integrazione con olio di fegato di merluzzo prima dei 15 anni di età si associa ad una maggiore probabilità di avere l’asma e la rinite allergica. Un altro studio condotto in Norvegia ha mostrato un’associazione diretta tra deficit di vitamina D e sesso maschile per lo sviluppo della rinite allergica, mentre le femmine sono risultate protette. La ricerca fornisce un razionale per la valutazione del possibile ruolo centrale della supplementazione precoce di vitamina D per lo sviluppo di allergie nell’infanzia.

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Vitamina D e respiro sibilante

Per quanto riguarda la relazione tra vitamina D e respiro sibilante si è visto che un deficit prenatale di vitamina D predispone sia al respiro sibilante che al conseguente asma, influenzando negativamente lo sviluppo del polmone e del sistema immunitario fetale. Un’adeguata assunzione di vitamina D durante la gravidanza sembrerebbe esercitare un’azione protettiva sull’insorgenza di sibili e asma infantili soprattutto nella prole maschile. Ciò sembra essere dovuto all’azione sinergica della vitamina D con il 17-beta-estradiolo. I bambini nati da madri con deficit di vitamina D durante la gravidanza sono predisposti ad un aumentato rischio di sibili ricorrenti a 3 anni di età.

L’assunzione aggiuntiva di 100 UI di vitamina D nel primo e nel secondo trimestre di gravidanza è associata a un minor rischio di asma e respiro sibilante durante l’infanzia. La possibile influenza delle proteine ​​leganti la vitamina D associate al genotipo rende ancora più complesso il legame tra asma e vitamina D.

Vitamina D e asma

L’asma, nel suo fenotipo allergico, è classicamente determinato da una maggiore attività delle cellule TH2 con conseguente produzione di IgE e citochine infiammatorie che causano iperreattività delle vie aeree con un’infiammazione prevalentemente eosinofila.

Negli ultimi anni, molti studi hanno focalizzato il possibile ruolo protettivo della vitamina D contro l’asma bronchiale. Tuttavia, in uno studio spagnolo si è visto che la vitamina D materna più elevata a 12 settimane di gestazione non era associata a respiro sibilante a 1 anno o 4 anni o asma a 4-6 anni. Inoltre, un recente studio del Regno Unito non ha trovato alcuna associazione tra vitamina D nella dieta e respiro sibilante, asma o sensibilizzazione. Utilizzando il sangue materno o del cordone ombelicale come biomarcatore per l’esposizione fetale alla vitamina D è stata trovata un’associazione inversa con il rischio di sviluppare malattie respiratorie e allergiche.

Lo studio condotto da Gupta et al. ha mostrato una relazione inversa tra concentrazione sierica di vitamina D e gravità degli attacchi di asma, numero di esacerbazioni e consumo di corticosteroidi inalatori (ICS); lo stesso studio ha anche mostrato come livelli ottimali di vitamina D fossero associati ad un buon controllo della malattia.

Lo studi effettuato da Searing et al. Ha evidenziato che i bambini con asma avevano livelli sierici complessivamente insufficienti di vitamina D, con una correlazione inversa tra vitamina D, IgE totali, positività ai test cutanei (SPT) e un’associazione diretta con un maggiore utilizzo di corticosteroidi. Da un punto di vista funzionale è stato anche dimostrato che uno stato di carenza comporta la riduzione del volume espiratorio forzato nel 1 ° secondo (FEV1) in pazienti con asma da lieve a moderato.

La vitamina D modulerebbe anche vari effetti indotti dalle citochine attraverso diverse cellule del sistema immunitario con un’azione dose-dipendente. Dosi ragionevoli di vitamina D inibiscono la produzione di citochine sia TH1 che TH2, mentre alte concentrazioni sembrano addirittura amplificare le risposte TH2. Inoltre la vitamina D in associazione con i glucocorticoidi può aumentare direttamente o indirettamente la produzione di citochine antinfiammatorie come IL 10. Per quanto riguarda il rimodellamento delle vie aeree nell’asma, alcuni studi hanno dimostrato che la vitamina D può influenzare il rimodellamento attraverso un effetto diretto sulla proliferazione delle cellule muscolari lisce delle vie aeree influenzandone anche la crescita e la contrattilità.

Vitamina D e resistenza agli steroidi

I meccanismi molecolari della resistenza ai glucocorticoidi nei bambini sono probabilmente diversi e non ancora chiaramente definiti. Una resistenza congenita agli steroidi derivante da qualsiasi mutazione genetica dei recettori è rara. Al contrario la resistenza acquisita è più comune e spesso può essere superata aumentando la dose però ciò incrementa anche il rischio di effetti collaterali. Esistono diversi meccanismi che probabilmente sono alla base della resistenza alla terapia steroidea e sono stati studiati principalmente in soggetti adulti.

Il meccanismo fisiopatologico alla base delle risposte allergiche comporta la partecipazione iniziale dell’immunità innata APC con conseguente attivazione della risposta dei linfociti TH2. I linfociti T regolatori, attraverso la produzione di citochine come IL-10 e TGF-beta, modulano negativamente l’attivazione di questa risposta immunitaria che contribuiscono all’infiammazione e all’iperreattività delle vie aeree. Una riduzione funzionale dell’attività dei linfociti T regolatori è stata associata anche alla resistenza alla terapia con glucocorticoidi.

Più recentemente, diversi Autori hanno sottolineato che la vitamina D può essere coinvolta nell’aumento del reclutamento dei linfociti T regolatori. In condizioni di deficit di vitamina D i linfociti T regolatori erano ridotti non solo in numero ma anche in termini di funzionalità ed efficacia complessive. Un piccolo studio pilota ha anche suggerito che l’assunzione di vitamina D nelle persone con asma aumenterebbe la risposta alla terapia con desametasone. Si potrebbe quindi presumere che la vitamina D possa potenzialmente aumentare la risposta terapeutica ai glucocorticoidi in quei soggetti che mostrano resistenza agli steroidi.

Lo studio di Sutherland et al. ha mostrato un’associazione tra bassi livelli di vitamina D e ridotta funzionalità polmonare, aumento dell’iperreattività delle vie aeree e riduzione della risposta ai glucocorticoidi in un gruppo di pazienti con asma da moderata a grave.

La vitamina D può anche modulare a livello genomico la trascrizione di geni per proteine ​​con attività infiammatoria. Un altro meccanismo potenzialmente coinvolto nella resistenza agli steroidi è la capacità della vitamina D di regolare l’espressione dei geni coinvolti nei fenomeni infiammatori in relazione alla regolazione dei recettori glucocorticoidi stessi. In vitro, le concentrazioni fisiologiche di vitamina D aggiunte al desametasone aumentano significativamente l’espressione delle proteine ​​MPK-1 nelle cellule mononucleate del sangue periferico rispetto al solo desametasone, suggerendo che l’aggiunta di vitamina D potrebbe ridurre la dose efficace di desametasone richiesta.

Quindi è importante sottolineare che un trattamento con vitamina D in un paziente asmatico può non solo portare a un significativo miglioramento dei sintomi clinici, ma anche a una riduzione graduale della dose di steroidi evitando così i ben noti effetti collaterali.

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Esacerbazioni di vitamina D e asma

È noto che le infezioni virali delle vie respiratorie portano ad un aumento delle esacerbazioni dell’asma sia nei bambini che negli adulti. Le infezioni da Rhinovirus, ad esempio, inducono uno stato infiammatorio nelle vie aeree che non solo va ad aumentare la gravità dell’esacerbazione dell’asma ma portano anche ad infezioni che hanno una gravità maggiore rispetto ai pazienti non asmatici.

Nuove evidenze hanno mostrato che i soggetti che hanno livelli inadeguati di vitamina D sviluppano un numero più elevato di infezioni respiratorie all’anno e che queste possono insorgere con maggiore gravità.

Uno studio prospettico di coorte ha misurato le diverse concentrazioni di vitamina D in 198 soggetti adulti. Si è visto che gli individui con concentrazioni di VD inferiori a 38 ng / mL avevano un rischio di infezioni virali delle vie respiratorie doppiamente aumentato.

Lo studio di coorte EDEN ha evidenziato che uno stato di carenza di VD rende più inclini alle esacerbazioni dei bambini asmatici rispetto agli adulti. Secondo questi dati è chiaro quanto sia importante un’identificazione precoce dello stato di carenza di vitamina D, e anche una pronta impostazione di un’integrazione adeguata per prevenire diverse malattie sia negli adulti che nei bambini.

Vitamina D e allergia alimentare

Sebbene il ruolo extra-scheletrico della vitamina D non debba essere sottovalutato, in questo momento mancano dati coerenti sul tema della vitamina D nello sviluppo / prevenzione delle allergie alimentari. Un recente studio trasversale su più di 500 neonati con provata allergia alimentare ha mostrato che esiste una relazione diretta tra la carenza della vitamina D e le allergie alimentari anche se non sono stati studiati parametri immunologici più dettagliati (ad es. Immunoglobuline alimentari specifiche). Un altro studio ha evidenziato che alti livelli di vitamina D in gravidanza e alla nascita possono contribuire a un rischio più elevato di allergia alimentare.

Un altro studio di coorte su 650 neonati non è stato in grado di rilevare una relazione epidemiologica tra carenza di vitamina D e rischio di allergia alimentare sebbene sia stata osservata un’associazione con caratteristiche genetiche specifiche. Considerando la grande quantità di dati in letteratura che relazionano i livelli di vitamina D con le malattie atopiche  è importante effettuare una valutazione dei livelli sierici di vitamina D e considerare la sua possibile integrazione.

Vitamina D e dermatite

Alcuni studi hanno evidenziato una relazione inversa tra la prevalenza e / o la gravità della dermatite atopica e i livelli di VD. Inoltre altri studi hanno dimostrato che in soggetti con dermatite e deficit di vitamina D, una sua integrazione riduce la gravità della malattia. Tuttavia questa correlazione è stata riscontrata solo in pazienti con sensibilizzazione allergica e altri studi non hanno riscontrato una correlazione inversa tra deficit di vitamina D ed eczema atopico.

Inoltre un recente studio controllato non ha riscontrato alcun effetto visibile della supplementazione di vitamina D sulla gravità clinica della malattia. Sottolineamo che la catelicidina, una proteina innata antimicrobica, è attualmente considerata un possibile biomarcatore che collega la vitamina D con la regolazione immunitaria innata nella dermatite atopica.

Vitamina D e anafilassi

Sembrerebbe esistere un interessante rapporto tra latitudine ed episodi di anafilassi come riportato nei registri dei pronto soccorso e le vendite di epinefrina autoiniettabile. Nel suo studio Mullins ha mostrato che entrambi i parametri erano più alti nelle regioni meridionali dell’Australia. Tuttavia, una relazione chiara e diretta tra vitamina D e anafilassi non è stata finora dimostrata.

Osservazioni conclusive

Non è ancora possibile confermare o smentire il ruolo diretto della vitamina D nello sviluppo / peggioramento di malattie allergiche in età pediatrica e nei neonati, né assegnare un ruolo rilevante all’uso della vitamina D in un contesto di terapia immunologica. Ci sono molte variabili confondenti e ancora non identificate nei vari studi.

Esiste una schiacciante evidenza sperimentale che la vitamina D agisca sulla funzione delle cellule immunitarie, ma non può essere applicata alla popolazione generale e non possono essere emesse linee guida nutrizionali specifiche nel contesto dell’allergia. Inoltre, non è ancora possibile raccomandare una strategia assoluta per l’uso della vitamina D nella terapia dell’asma e delle malattie allergiche, o nella prevenzione. Sono necessari studi clinici e studi prospettici basati sulla popolazione, al fine di comprendere meglio il meccanismo molecolare mediante il quale la vitamina D possa influenzare i disturbi immunologici e il loro sviluppo.

Parla con lo specialista

La vitamina D gioca un ruolo chiave nel metabolismo del calcio e del fosforo ed è essenziale per la salute delle ossa nei neonati, nei bambini e negli adolescenti; tuttavia, fino ad ora non ci sono prove sufficienti per supportare la supplementazione di vitamina D per ottenere altri benefici. In conclusione, i pediatri dovrebbero prestare maggiore attenzione ai livelli di vitamina D nei bambini allergici e nei loro genitori per una migliore gestione della malattia.

Fonte: www.ncbi.nlm.nih.gov